桓温正打算去投奔庾翼，忽然听说庾翼病危。这消息如一大棒，打得桓温不知何去何从。
起初，庾翼背上忽然长了一个大疮，他没放在心上，可这个疮越长越大，越长越硬，越长越疼，疼到他白天吃不下饭，晚上只能扒着睡，疼得他牙关紧咬，怎么也睡不着。如此不上两月，庾翼心力俱碎，自觉不久于人世。
他十分不甘心，为这半壁江山，为北伐，他们四兄弟呕心沥血，却在短短的五六年间，一个个英年早逝，留下他悲伤难抑，更现实的是——独木难支。更可恨的是，他在这里苦心经营北伐，朝廷不但不支持，反而防贼一样，抬出褚裒、谢尚等压制他，先是要江州，江州不成又要豫州，虽未得逞，但这样一而再再而三地找事，实在让人心冷心累，都说气怒生疮，这个疮焉知不是气怒忧伤所致。
不久，庾翼病死，年仅41岁。
庾翼死得十分不甘心，荣华正好，年富力强，正是好男儿建功立业的大好时候，也正是各方势力，特别是朝廷意欲削弱庾氏势力的时候，作为庾氏势力的擎天一柱，他不能死，可是老天弄人，偏偏在这个节骨眼上，收走了这个文能与名士周旋，武能把守江山的一代英豪。
庾翼临死前，上表朝廷，希望让他的儿子庾爰之继任荆州刺史。这当然是痴人说梦，何充以“荆楚，国之西门，得之则中原可定，失之则社稷可忧，岂可以白面少年当之哉！”为由，拒绝了这一提名。
庾翼一死，谢尚虽恨庾翼跋扈，也不免惆怅了几回，毕竟一时人杰，那样才气超拔，率性豪迈的男儿，毕竟世所罕见。惆怅之后，一种压抑已久的兴奋继之而来，终于轮到帅哥我扬眉吐气了，果然人算不如天算，庾翼拼了命把江州、豫州抓在手里不放，一旦命归黄泉，江山如故，还和他庾氏有关系吗？